ENLIVEN é o primeiro estudo controlado por placebo de uma terapia investigacional sistémica em doentes com Tumor Tenossinovial de Células Gigantes (TTCG), envolvendo doentes nos quais a cirurgia estaria associada ao agravamento da limitação funcional ou morbilidade.
A toma oral de Pexidartinib reduziu significativamente o tamanho do tumor (39 por cento de taxa de resposta global) quando comparado com a ausência de resposta nos doentes tratados com placebo.
O Tumor Tenossinovial de Células Gigantes (TTCG) é um tumor das bainhas tendinosas – anteriormente referido como sinovite vilonodular pigmentada ou tumor de células gigantes das bainhas tendinosas para o qual não existe ainda tratamento aprovado.
Em 4 por cento dos 91 doentes do ENLIVEN tratados com pexidartinib foi observada toxicidade hepática grave não fatal com bilirrubina aumentada.
A Daiichi Sankyo Company anunciou que os resultados do estudo de fase 3 ENLIVEN demonstrou uma taxa de resposta global de 39%, na semana 25, com base na revisão com ressonância magnética utilizando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (resultado primário) para doentes tratados com pexidartinib oral comparado a nenhuma resposta tumoral entre doentes que receberam placebo (P <0,0001). Os doentes envolvidos no estudo têm um tumor tenossinovial de células gigantes nos quais a cirurgia estaria associada ao agravamento da limitação funcional ou morbilidade. Após um acompanhamento de seis meses (o mais longo foram 17 meses) não houve progressão da doença em nenhum dos participantes do ENLIVEN. Os dados foram apresentados no dia 4 de junho no encontro anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), em Chicago.
“As opções atuais de tratamento para TTCG são amplamente limitadas à cirurgia a fim de remover o máximo possível do tumor. Apesar das melhores intervenções cirúrgicas, a taxa de recorrência de TTCG é alta e a doença pode avançar até ao ponto em que a cirurgia deixa de ser uma opção”, disse William D. Tap, MD, investigador principal do estudo e diretor da Sarcoma Medical Oncology Service at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque. "Pexidartinib pode oferecer uma opção de tratamento relevante para doentes com TTCG, que está associado com morbilidade grave ou limitações funcionais, e para os quais a cirurgia não é recomendada."
O pexidartinib é uma pequena molécula oral experimental que inibe potencialmente o CSF1R (colony stimulating factor-1), um impulsionador primário do crescimento de células sinoviais que causa TTCG.
No estudo ENLIVEN, as toxicidades hepáticas foram as mais frequentes quando comparando o pexidartinib versus placebo (AST ou ALT ≥3X ULN: 33 por cento, bilirrubina total ≥2X ULN: 5 por cento, N = 61). Oito doentes interromperam o pexidartinib devido a ocorrência de efeitos hepáticos adversos (EAs); quatro foram efeitos adversos não fatais graves com bilirrubina aumentada, um com duração de ~ 7 meses. Em estudos de desenvolvimento sem TTCG com utilização de pexidartinib, observaram-se dois casos graves de toxicidade hepática (um foi necessário transplante de fígado, um associado a morte).
Outros efeitos adversos observados no ENLIVEN > 10 por cento e mais comuns com o pexidartinibe incluíram alterações na cor do cabelo, prurido, erupção cutânea, vómitos, dor abdominal, obstipação, fadiga, disgeusia, edema facial, edema periférico, edema periorbital, diminuição do apetite e hipertensão.
Os resultados secundários demonstraram que os doentes tratados com pexidartinib apresentavam uma taxa de resposta global de 56% pelo Tumor Volume Score (TVS), em comparação com nenhuma resposta nos doentes que receberam placebo (P <0,0001). Uma melhoria clinicamente significativa versus placebo foi observada noutros resultados secundários de eficácia, incluindo amplitude de movimento (+ 15% vs + 6%, P = 0,0043), função física PROMIS (+4,1 vs -0,9, P = 0,0019) e pior rigidez (-2,5 vs -0,3, P <0,0001). Houve também uma melhoria não significativa na resposta à dor (31% vs 15%).
"Estamos animados com os resultados do estudo ENLIVEN e estamos ansiosos para apresentar um NDA à FDA dos EUA e envolver os reguladores europeus para a revisão do pexidartinib", disse Gideon Bollag, PhD, CEO da Plexxikon, um membro do Grupo Daiichi Sankyo.
Sobre o estudo ENLIVEN
ENLIVEN, um estudo randomizado, em dupla ocultação, de fase 3, avaliou o pexidartinib em doentes com sintomas avançados de TTCG para os quais a remoção cirúrgica do tumor estaria associada ao agravamento das limitações funcionais ou à morbilidade. A primeira parte do estudo, em dupla ocultação, envolveu 120 doentes que foram randomizados (1:1) para receber pexidartinib ou placebo a 1000 mg/d durante 2 semanas, seguido por 800 mg/d por 22 semanas, a fim de avaliar a eficácia e segurança do pexidartinib versus placebo. O primeiro resultado do estudo demonstrou a percentagem de doentes que obtiveram uma resposta completa ou parcial após 24 semanas de tratamento (Semana 25), conforme avaliação por exames de ressonância magnética de leitura central, utilizando os critérios do RECIST 1.1. Os segundos resultados incluíram amplitude de movimento, resposta do volume do tumor, função física PROMIS, rigidez e medidas de redução da dor.
Após a conclusão da primeira parte do estudo, os doentes escolhidos de forma aleatória para pexidartinib ou placebo foram eleitos para participar na segunda parte do ENLIVEN, uma parte aberta de longo prazo, em que os doentes poderiam continuar a receber ou começar a receber pexidartinib. Em outubro de 2016, após dois casos relatados de toxicidade hepática séria e não fatal no estudo ENLIVEN, a comissão de monitorização dos dados recomendou que os doentes que recebiam placebo na primeira parte do estudo não fossem elegíveis para começar o pexidartinib na segunda parte do estudo. Um total de 120 doentes que foram inscritos antes da recomendação da comissão de monitorização dos dados continuou com o estudo de acordo com o protocolo revisto.
Sobre o TTCG
O Tumor Tenossinovial de Células Gigantes, anteriormente conhecido como sinovite vilonodular pigmentada ou tumor de células gigantes das bainhas tendinosas é um tumor raro, geralmente não cancerígeno, que afeta as articulações sinoviais, bursas e bainhas dos tendões, resultando em edema, dor, rigidez e redução da mobilidade na articulação ou membro afetado.1,2 Estima-se que a incidência de TTCG seja de 11 a 50 casos por milhão, com base em estudos de três países.3-5 Os doentes são comumente diagnosticados entre os 20 e os 50 anos e, dependendo do tipo de TTCG, as mulheres podem ter até duas vezes mais hipóteses de desenvolver um tumor do que os homens.6,7
O tratamento primário do TTCG inclui cirurgia para remover o tumor. No entanto, em doentes com uma forma difusa, onde o tumor pode envolver osso, tendões, ligamentos e outras partes da articulação, é mais difícil de remover e pode exigir múltiplas cirurgias ou substituição da articulação, avançando até o ponto onde a ressecção cirúrgica deixa de ser uma opção e a amputação pode ser considerada. Estima-se que a taxa de recorrência para o TTCG difuso seja de 20 a 55 por cento.8
Sobre o Pexidartinib
O pexidartinib é uma pequena molécula experimental que inibe o CSF1R (colony stimulating factor-1) que é um impulsionador primário de crescimento de células anormais na sinóvia que causa TTCG. O pexidartinib também inibe o c-kit e o FLT3-ITD. O pexidartinib foi descoberto pela Plexxikon Inc., o centro de I&D guiado por estrutura de pequenas moléculas da Daiichi Sankyo.
O pexidartinib recebeu a designação de Terapia Revelação para o tratamento de doentes com sinovite vilonodular pigmentada (SVP) ou tumor de células gigantes das bainhas tendinosas (TCG-BT), em que a ressecção cirúrgica pode resultar na limitação funcional ou morbilidade e a designação de Medicamentos Órfãos para SVP/TCG-BT pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. O pexidartinib também recebeu a designação Orphan da Comissão Europeia para o tratamento do TTCG. O pexidartinib não está aprovado pela FDA ou por qualquer outra agência reguladora mundial como tratamento para qualquer indicação. A sua segurança e eficácia não foram estabelecidas.
Sobre a Daiichi Sankyo Cancer Enterprise
A missão da Daiichi Sankyo Cancer Enterprise é impulsionar a excelência, promover uma ciência inovadora e ir além do pensamento tradicional para criar tratamentos significativos para doentes com cancro. Dedicamo-nos a transformar a ciência em valor para os doentes, e esse senso de obrigação conduz tudo o que fazemos. Ancorado por três pilares, incluindo a nossa investigação na conjugação de fármacos anticorpos, Leucemia Mieloide Aguda e Ciência Inovadora, o nosso objetivo é oferecer sete novas entidades moleculares distintas ao longo de oito anos, de 2018 a 2025. Os nossos motores de pesquisa incluem dois laboratórios para biológica / imuno-oncologia e pequenas moléculas no Japão, e Plexxikon Inc., um centro de P&D guiado por estrutura molecular em Berkeley, CA. Os compostos no desenvolvimento do estágio principal incluem: DS-8201, uma conjugação de anticorpos-fármaco (ADC) para cancro de mama, gástrico e outros que expressam HER2; quizartinib, um inibidor oral selectivo de FLT3, para leucemia mieloide aguda (AML) recentemente diagnosticada com mutações de FLT3-ITD; e pexidartinib, um inibidor oral do CSF1R, para Tumor Tenossinovial de Células Gigantes (TGCT). Para mais informações, visite: http://www.dscancerenterprise.com/.
Sobre a Daiichi Sankyo
O Grupo Daiichi Sankyo dedica-se à criação e disponibilização de produtos farmacêuticos inovadores para a abordagem de diversas necessidades não atendidas de doentes, tanto nos mercados já estabelecidos, como nos emergentes. Com mais de 100 anos de experiência clínica e presente em mais de 20 países, a Daiichi Sankyo e os seus 15 000 colaboradores espalhados por todo o mundo, desenharam sobre um rico legado de inovação um robusto pipeline de novos e promissores medicamentos para ajudar as pessoas. A somar a um forte portfolio de medicamentos para a hipertensão e para alterações trombóticas, a Visão 2025 do Grupo, determina como ambição prioritária tornar a Daiichi Sankyo numa “Farmacêutica Global Inovadora com Vantagem Competitiva em Oncologia”. Neste sentido, o departamento de Investigação e Desenvolvimento da Daiichi Sankyo está antes de mais, focado em trazer novos tratamentos oncológicos, incluindo na área da imuno-oncologia, com um enfoque adicional em novas áreas, como o tratamento da dor, doenças neurodegenerativas, doenças do coração e dos rins e outras doenças raras. Para mais informação, por favor visite: http://www.daiichi-sankyo.pt/
Contatos
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Daiichi Sankyo Espanha
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Sonsoles.Dorao@daiichi-sankyo.es
Referências:
de Saint Aubain, et al. WHO. 2015;p1/par1
Rao AS, et al. J Bone Joint Surg AM. 1984;66(1):76-94.
Myers BW, et al. Medicine (Baltimore). 1980;59(3):223-238.
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